【摘要】 目的 采用濕法制粒制備阿齊沙坦胃漂浮緩釋片，并對(duì)其進(jìn)行釋放度評(píng)價(jià)。方法 以釋放度為考察指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)考察處方中HPMC的規(guī)格及用量、碳酸氫鈉的用量及低取代羥丙基纖維素的用量。對(duì)所制片劑進(jìn)行影響因素( 高溫、強(qiáng)光、高濕) 考察。 結(jié)果 最佳處方HPMCK100M的用量110mg/片、碳酸氫鈉的用量200 mg/片及低取代羥丙基纖維素的用量100 mg/片。釋放度平均為88.2%，持漂時(shí)間為7.5h。影響因素試驗(yàn)中片劑的穩(wěn)定性均較好。結(jié)論 各考察指標(biāo)均符合規(guī)定，該處方工藝可靠。
【關(guān)鍵詞】 阿齊沙坦 胃漂浮緩釋片 制備 體外釋放
【ABSTRACT】 OBJECTIVE Azilsartan Floating Sustained Release Tablets were prepared by granulation method, and the in vitro release was studied．METHODS The formulation of Azilsartan Floating Sustained Tablets was optimized by One-factor experimental design using the in vitro release as the main evaluation parameter.The amount of HPMCK100M, sodium bicarbonate and low-substituted hydroxypropyl cellulose were used as factors. The influencing factors（high temperature, high light, and high moisture）were investigated as well. RESULTS The optimized formulation of Azilsartan Floating Sustained Tablets was as follows: HPMCK100M 110mg/tablet, sodium bicarbonate 200 mg/tablet, and L-HPC 100 mg/tablet. The drug release was 88.2%, and floating time was 7.5h. In the influencing factor test, the tablets were stable. CONCLUSION Each index of the prescription of Azilsartan Floating Sustained Release Tablets meet requirements.The technology is stable and reliab1e.
【Key Words】 Azilsartan Floating Sustained Release Tablets Preparation In vitro release
阿齊沙坦是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑（ARBs）類(lèi)抗高血壓藥。它與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類(lèi)降壓藥物相比，具有平穩(wěn)降壓、不會(huì)引起干咳的優(yōu)點(diǎn)。盡管已上市的有多個(gè)ARBs，但對(duì)于許多患者，僅抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs，不僅拮抗血管緊張素II的1型受體（AT1受體），還可能通過(guò)多種機(jī)制降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[1,2]。2010年4月28日，日本武田制藥公司（Takeda）完成了該藥物三期臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)證明，本品具有較好療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，依從性較好的特點(diǎn)。胃漂浮滯留型緩釋片是一種特殊緩釋制劑，口服后能漂浮于胃液之上,同時(shí)緩慢釋藥，從而延長(zhǎng)了藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，使藥物在胃及小腸上端的吸收率提高。目前尚未見(jiàn)阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的相關(guān)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)采用濕法制粒制備了阿齊沙坦胃漂浮緩釋片, 并對(duì)其體外溶出度等制劑質(zhì)量進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)。
1、材料
1.1 儀器
TDP型單沖壓片機(jī)( 上海天凡藥機(jī)制造廠(chǎng))；PYC-A型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器廠(chǎng))；2RS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津海益達(dá)科技有限公司）；UV-2450紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）
1.2 試藥
阿齊沙坦（浙江臺(tái)州保隆化工有限公司）；羥丙甲纖維素HPMC，MethocelK4M、K15M、K100M，上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司)；低取代羥丙基纖維素（L-HPC，安徽山河藥用輔料有限公司）；硬脂酸鎂（湖南爾康制藥股份有限公司）；碳酸氫鈉(湖北興銀河化學(xué)有限公司)。
2、方法和結(jié)果
2.1 制備工藝
將原料、HPMC、L-HPC及碳酸氫鈉分別過(guò)100目篩，按等量遞加法混勻，以80%乙醇溶液為粘合劑，采用30目篩制粒，60℃干燥4 h，整粒，加入及硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，硬度控制在10-12 kg。
2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)
測(cè)定波長(zhǎng)的選擇 精密稱(chēng)取原藥適量，加0.1 mol·ml-1鹽酸，以0.1 mol·ml-1鹽酸為空白，于200-400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，在240 nm處有最大吸收峰，且輔料無(wú)干擾，故選擇240 nm為紫外檢測(cè)波長(zhǎng)。
2.3 體外漂浮性能實(shí)驗(yàn)
采用中國(guó)藥典2010年版附錄XC第二法裝置，將阿齊沙坦胃漂浮緩釋片置37℃的0.1 mol·ml-1鹽酸900 ml中，轉(zhuǎn)速50 r·min-1觀(guān)察緩釋片起漂時(shí)間和持漂時(shí)間T。所制片劑均能在10 min內(nèi)迅速起漂，持漂時(shí)間與處方有關(guān)，詳見(jiàn)下文。
2.4 釋放度試驗(yàn)
2.4.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn) 精密稱(chēng)取阿齊沙坦對(duì)照品10.51 mg，精密稱(chēng)定，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為溶液I。精密量取溶液I 2 ml、4 ml、5 ml、6 ml、7 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅳ A），在240 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。以濃度C（μg·ml-1）為橫坐標(biāo)，以吸收度A為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線(xiàn)性回歸。
2.4.2 回收率 對(duì)照品溶液：精密稱(chēng)取阿齊沙坦對(duì)照品10.53 mg置100 ml量瓶中，加0.1 mol·ml-1鹽酸適量，振搖使阿齊沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，精密量取續(xù)濾液5 ml，置100ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。
2.4.3 供試品溶液 分別按處方量的80%、100%、120%，精密稱(chēng)取阿齊沙坦對(duì)照品約8.0 mg、10.0 mg、12.0 mg，每個(gè)濃度3份，共9份，分別置100 ml量瓶中，按處方加入輔料，加0.1 mol·ml-1鹽酸適量，振搖使阿齊沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
分別取上述對(duì)照品溶液與供試品溶液，照分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅳ A）在240 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。計(jì)算回收率。
2.4.4 精密度 取線(xiàn)性關(guān)系試驗(yàn)項(xiàng)下濃度為5.255 μg·ml-1的溶液，作為供試品溶液，照分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅳ A）在240 nm的波長(zhǎng)處連續(xù)測(cè)定吸收度6次并記錄。
2.4.5 溶液穩(wěn)定性 取溶出度測(cè)定項(xiàng)下的溶液，分別于0、1、2、4、6小時(shí)按溶出度方法測(cè)定，考查溶液穩(wěn)定性，
結(jié)果表明，本法線(xiàn)性、精密度、回收率及溶液穩(wěn)定性均良好。
2.4.6 測(cè)定方法 取本品，照釋放度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法），轉(zhuǎn)速50 r·min-1，以0.1 mol·ml-1鹽酸900 mL為出介質(zhì)，溫度37℃。依法操作，定時(shí)取樣(同時(shí)補(bǔ)充同溫等量的相應(yīng)介質(zhì))，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻作為供試品溶液；另精密稱(chēng)取阿齊沙坦對(duì)照品適量，用0.1 mol·ml-1鹽酸定量稀釋制成每1ml中約含4μg的溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部 附錄Ⅳ A），在240nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，分別計(jì)算不同時(shí)間的累積釋放度。
2.5 不同因素對(duì)片劑體外釋放和漂浮性能的影響
2.5.1 HPMC規(guī)格的選擇 采用“2.1制備工藝”項(xiàng)下工藝制備片劑，分別考察以HPMCK4M(4000 mPa·s)、K15M(15000 mPa·s)、K100M(100000 mPa·s)為骨架材料對(duì)體外釋放度的影響，用量均為110 mg/片，結(jié)果見(jiàn)圖1。
圖1 HPMC不同規(guī)格的影響 （n=3）
結(jié)果表明隨著HPMC黏度增加，釋藥速度減慢，同時(shí)隨著黏度的增加，加漂浮性能略有增強(qiáng)，為提高緩釋和漂浮效果，選擇規(guī)格為K100M為骨架材料。
2.5.2 HPMC K100M用量的選擇 選擇規(guī)格為K100M為骨架材料，分別考察90mg/片、110mg/片、 130mg/片不同用量對(duì)釋放度的影響，結(jié)果見(jiàn)圖2。
圖2 HPMC K100M用量的影響 （n=3）
由以上結(jié)果可知，隨著HPMCK100M用量增加，釋藥速度減慢，且 3個(gè)用量間存在顯著性差異(P0.05)。漂浮性能研究表明，當(dāng)K100M用量增為110mg/片時(shí)持漂時(shí)間約為7.5 h，綜合考慮制備過(guò)程控制HPMC K100M的用量110mg/片。
2.5.3 碳酸氫鈉用量對(duì)釋放的影響 分別將處方中碳酸氫鈉用量調(diào)節(jié)為150mg/片，200mg/片，250mg/片，其它輔料和制備方法不變，比較片劑體外釋藥情況(圖3)。
圖3 碳酸氫鈉用量對(duì)釋放的影響（n=3）
結(jié)果表明，所選3個(gè)用量間有顯著性差異(P0.05)。漂浮性能研究表明，碳酸氫鈉用量增大漂浮性能不斷增強(qiáng)，所選3個(gè)用量間有顯著性差異(P0.05)，150mg/片持漂時(shí)間T為5.3 h，這可能是因?yàn)樘妓釟溻c用量用量低時(shí)易耗竭的緣故。制備過(guò)程控制碳酸氫鈉用量為200mg/片。
2.5.4 低取代羥丙基纖維素用量對(duì)釋放的影響 分別將處方中低取代羥丙基纖維素用量調(diào)節(jié)為50mg/片，100mg/片，150mg/片，其它輔料和制備方法不變，比較片劑體外釋藥情況(見(jiàn)圖4)。
圖4 低取代羥丙基纖維素用量對(duì)釋放的影響（n=3）
結(jié)果表明，低取代羥丙基纖維素用量增大會(huì)導(dǎo)致釋藥速度加快，制備過(guò)程控制低取代羥丙基纖維素用量為100mg/片。
2.5.5 片劑處方的確定
將上述處方按2.1所述壓片，體外漂浮性能測(cè)定表明，約1min后片劑表面形成一層凝膠屏障，并保持片劑形狀，漂浮于液面。隨時(shí)間延長(zhǎng)片劑體積逐漸增加，但仍保持片形完整，持漂時(shí)間為7.2 h。
3、影響因素試驗(yàn)
采用鋁塑復(fù)合膜包裝，將自制樣品片直接放置于下述條件下：60 ℃(高溫)；相對(duì)濕度92.5％(高濕)；照度4500 lx(強(qiáng)光)。分別于0、5、10 d取樣，試驗(yàn)結(jié)果間表2。
表2 影響因素考察實(shí)驗(yàn)結(jié)果（n=3）
Tab2 Results of stability experiments of sample
光照、高溫（60℃）及高濕（92.5％）試驗(yàn)結(jié)果表明，高溫（60℃）及高濕（92.5％）5天、10天外觀(guān)、釋放度、含量基本沒(méi)有變化，高溫10天有關(guān)物質(zhì)略有升高，光照試驗(yàn)各考察指標(biāo)均為明顯變化。因此為保證本品穩(wěn)定性，采用雙面鋁塑復(fù)合膜包裝。
4 、討論
本實(shí)驗(yàn)中濕法制粒壓片，處方中使用的HPMC為親水性骨架材料，遇水后可形成凝膠層起到緩釋作用，而碳酸氫鈉遇酸（胃液）能夠迅速反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳起到起漂作用，使藥物保持在胃中緩慢釋放。本處方中低取代羥丙基纖維素作為崩解劑，對(duì)促進(jìn)片劑釋放起到了良好調(diào)節(jié)作用。本實(shí)驗(yàn)所選用了傳統(tǒng)工藝、成本較低，容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
參考文獻(xiàn)
[1] Kathy Zaiken, PharmD, Judy W.M. Cheng etc. Azilsartan Medoxomil: A New Angiotensin Receptor Blocker. Clinical Therapeutics,2011,33(11):1577-1589
Keiji Kusumoto, Hideki Igata, Mami Ojima etc. Antihypertensive, insulin-sensitising and renoprotective effects of a novel, potent and long-acting angiotensin II type 1 receptor blocker, azilsartan medoxomil, in rat and dog models. European Journal of Pharmacology,2011,669(1-3):84-93
楊訓(xùn), 胡連棟. 鹽酸環(huán)丙沙星胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放. 中國(guó)醫(yī)藥業(yè)雜志，2007，38（11）:776-779